经济开发区副总指挥马其鸣政绩斐然，却被景山地委突然调任林河市政法委书记。然而，去林河中途，马其鸣遭遇苏紫的拦截，请求他查清自己的丈夫——出租车司机陶实身亡的真相。与此同时，黑恶势力派遣杀手，欲置苏紫于死地。马其鸣一如既往，隐忍而又暧昧地悄然绕行，市公安局副局长李春江、报社记者季小菲等人异常失望和不满，却令以本地支柱企业百山集团公司董事长童百山和公安局常务副局长吴达功为代表的黑恶势力和腐败分子暗自得意。平静背后，马其鸣暗地里秘密调查。面临巨大的压力、千头万绪的局面，在景山地委和林河市委的支持下，马其鸣等人彻底挫败了童百山等人的阴谋，令陶实案的水落石出于天下。马其鸣总算完成了铲除林河黑恶势力和腐败毒瘤的庄严使命。
《神圣使命》的制片人表示，本剧虽沿用了《使命》的原班人马及制作班底，但内容及题材上却有着本质上的差别，不要以《使命》续集来定义本剧。
