《机巧少女不会受伤》的背景，设定在一个有着魔法的世界，有着人偶和人偶师的存在。人偶师能够通天魔术回路，来使人偶行动。而关于人偶的种类，也是不尽相同的，有的会利用人类外表，有的则会用机甲，或者动物等外表。当然了，人偶也是有着各自特此外能力，能够实现人偶师愿望的存在。而且，有的人偶，智商方面和人类一样，甚至有的人形人偶，就能够当成人类，比如说本作的女主夜夜。作品的男主，名叫雷真，人设方面，也是日本动漫中非常古代的温柔，笨蛋类型的男主。而他在故事的开始，就带有一个巨大的目的，将女主夜夜当成达到目的的工具。当然，夜夜也清楚雷真的想法，却仍然想要帮助他。
这部番的舞台是设定在上个世纪的故事，登场人物都说着现代用语，作者表示，这是原作的设定，就当是“现代日语翻译”。男主赤羽雷真，极东人偶师名门“赤羽一族”的幸存者，为了向杀了全家人的哥哥复仇，离乡背井来到皇家机巧学院。就是在全家死去的那个晚上见到了夜夜。夜夜是女主角，少女型人形自感人偶，对雷真毫无羞耻之心且有很大程度的幻想，容易吃醋，受伤时会吸收雷真的生命力，会出现遏制雷真的恢复力，但也能够把生命力回流过去，属于禁忌人偶。
